100多年前德國藥物學(xué)家保羅·埃爾利希基于藥物治療的選擇性提出了靶向藥物的概念。隨著這一概念發(fā)展起來的靶向農(nóng)藥，至今對許多人來說還是一個新鮮事物。在一線埋頭研究殺菌劑生物學(xué)近40年，并取得多項標(biāo)志性成果的南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護學(xué)院周明國教授向記者形象地介紹道：“靶向農(nóng)藥就像‘一把鑰匙只開一把鎖’，是指能夠識別、瞄準(zhǔn)特定結(jié)構(gòu)的分子靶標(biāo)，安全高效地防治特定病蟲草害的農(nóng)藥活性化合物，或者農(nóng)藥制劑。”
用量少 藥效好 叫人怎能不用它
靶向農(nóng)藥的生物學(xué)性能十分優(yōu)越，符合綠色發(fā)展戰(zhàn)略。“首先，它防治的對象更加專一?！敝苊鲊嬖V記者，很多人錯誤地認(rèn)為什么病害都可以防治的農(nóng)藥就是一種好農(nóng)藥。其實，隨著農(nóng)藥生物學(xué)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種“萬能”農(nóng)藥，更可能存在著安全性風(fēng)險。首先，未來的農(nóng)藥應(yīng)該具有防治對象的高度專一性，可以避免誤殺其他生物，而且毒性低，對環(huán)境友好。其次，靶向農(nóng)藥的藥效很好，甚至能夠特異性地防治一些產(chǎn)生抗藥性的病蟲草害。因為它是針對藥物分子靶標(biāo)蛋白或者是靶標(biāo)基因的結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計的，所以與分子靶標(biāo)的親和性更好，結(jié)合力更強，活性非常高，可以大幅度減少農(nóng)藥的用量。第三，針對靶標(biāo)基因研發(fā)的靶向核酸農(nóng)藥，還可以在有害生物的體內(nèi)，或者是植物體內(nèi)復(fù)制、增殖。“可能1個分子進(jìn)去后，能在病菌或者植物體內(nèi)復(fù)制成10個分子或者更多，從而提高它的活性和持效期?！敝苊鲊f，如果針對調(diào)控產(chǎn)量和營養(yǎng)物質(zhì)形成的關(guān)鍵分子設(shè)計靶向農(nóng)藥，還能夠提高農(nóng)產(chǎn)品的產(chǎn)量和品質(zhì)，從而增加農(nóng)民收入。
“此外，針對抗藥性分子設(shè)計的反抗性靶向農(nóng)藥，還能夠防治抗藥性病蟲草害，農(nóng)民不用擔(dān)心出現(xiàn)去年使用的一款農(nóng)藥藥效好，今年就完全不管用了的情況?！敝苊鲊挚春冒邢蜣r(nóng)藥的應(yīng)用前景，“靶向農(nóng)藥的這些優(yōu)點隨著農(nóng)民對它的深入了解，相信他們會愿意使用的。”
“使用靶向農(nóng)藥也不會增加農(nóng)民的成本。”周明國告訴記者，因為靶向農(nóng)藥的研發(fā)成本并不高。只要科學(xué)家公布了靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)，很多研發(fā)人員就可據(jù)此開發(fā)靶向農(nóng)藥，與過去研發(fā)一種新農(nóng)藥相比，成功率要提高千萬倍。目前業(yè)界要合成16萬個化合物才能成功篩選出一種新農(nóng)藥。而針對病蟲草真實的分子靶標(biāo)來設(shè)計農(nóng)藥，一般從幾十個化合物中或許就能篩選出一個理想的農(nóng)藥，從而減少了研發(fā)成本。
況且從理論上講，靶向農(nóng)藥的毒理學(xué)是預(yù)知的，安全性非常高，可以減少農(nóng)藥登記所需的一些安全性和毒理學(xué)評價費用?！白詈?，隨著科技的發(fā)展，我們將來還可以把核酸農(nóng)藥直接導(dǎo)入到植物體內(nèi)，賦予作物自身長期抗病、抗蟲的能力，這樣防治病蟲害的成本就會下降?！敝苊鲊f。
消除了增加成本的疑慮，那農(nóng)民何時才能隨時在市場上買到靶向農(nóng)藥呢？“我相信這一時刻會很快到來?！敝苊鲊f，目前我國農(nóng)藥生物學(xué)的相關(guān)理論和技術(shù)研究積累，已經(jīng)為靶向農(nóng)藥發(fā)展奠定了堅實基礎(chǔ)，非常有利于靶向農(nóng)藥大規(guī)模投放市場。但這一目標(biāo)要想盡快實現(xiàn)，還需要相關(guān)體制、機制的保障。相比于治療腫瘤的靶向藥物從進(jìn)入市場到大規(guī)模使用花了20年的時間，靶向農(nóng)藥經(jīng)歷這一過程所耗費的時間肯定是會大大縮短的。
發(fā)現(xiàn)難 解析難 逐一破解有對策
“當(dāng)前，我國在靶向農(nóng)藥的基礎(chǔ)理論研究方面，已經(jīng)達(dá)到了國際上的先進(jìn)水平，某些方面甚至處于領(lǐng)先地位，但是在創(chuàng)制靶向小分子農(nóng)藥方面，由于缺少生物學(xué)理論指導(dǎo)，與跨國公司相比還有一定差距?！敝苊鲊f，近幾年，全世界每年大概有10個左右的新型農(nóng)藥投放市場，而且安全性好、選擇性強、活性高。雖然我國近幾年也開發(fā)了許多新農(nóng)藥，但是在國內(nèi)外市場上的份額還不夠多。至于靶向核酸農(nóng)藥的研發(fā)，目前國內(nèi)外還都處于起步階段，在同一個起跑線上。
為了將來我國在這一領(lǐng)域的研究不落后于人，我們還有許多難題需要克服。比如目前有價值的分子靶標(biāo)數(shù)量非常有限，繼續(xù)挖掘新的靶標(biāo)十分重要。“但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有價值的新靶標(biāo)越來越難，因此我們需要拓寬靶標(biāo)的研究范圍。”周明國說出了解決之道，要改變過去僅僅研究能殺死或者抑制有害生物生長、發(fā)育的靶標(biāo)研究思路，拓展研究有害生物致害及生長發(fā)育的重要代謝途徑中的關(guān)鍵分子靶標(biāo)，“比如我們實驗室在研究呼吸鏈的過程中發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)鍵靶標(biāo)，通過干擾它們，可以減少60％-80％的農(nóng)藥用量”。周明國說。
對有害生物農(nóng)藥分子靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)解析，目前也存在著很大困難，尤其是植物病原菌和植物中潛在的農(nóng)藥靶標(biāo)蛋白含量極低，而且不穩(wěn)定?！斑^去大家傾向于做模式生物的研究，因為技術(shù)比較成熟，相對容易。但是生物分子在不同物種中存在分化，模式生物的分子靶標(biāo)對于設(shè)計防治有害生物的農(nóng)藥來說，實用性較低?！敝苊鲊赋觯壳半S著分子生物學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，我們可以及時地吸收和采用，或創(chuàng)新一些最先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)，用于農(nóng)業(yè)有害生物的靶標(biāo)研究。靶標(biāo)與藥劑結(jié)合的單個位點容易變異，產(chǎn)生抗藥性，從而影響藥物的使用壽命，甚至影響藥物研發(fā)的積極性。因此，我們可以把靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)解析出來，明確影響藥效的氨基酸位點。如果發(fā)現(xiàn)一個靶標(biāo)有多個藥劑結(jié)合位點，就可以根據(jù)這些位點在靶標(biāo)上的距離，和它們的一些物理結(jié)構(gòu)或是化學(xué)特性，設(shè)計新型靶向藥物。這種新型靶向藥物與靶標(biāo)的結(jié)合就不是單個位點結(jié)合，而是多個位點結(jié)合，或者以面結(jié)合了，這樣就可以大幅度提高小分子化合物與靶標(biāo)的親和力或結(jié)合度，不僅能提高活性，同時還可以減少抗藥性的發(fā)生風(fēng)險。
我國的農(nóng)藥行業(yè)正在從過去的仿制農(nóng)藥向創(chuàng)制農(nóng)藥轉(zhuǎn)變，但是研發(fā)體制卻依然停留在生物學(xué)家、化學(xué)家等“各自為政”的階段。目前西方發(fā)達(dá)國家基本上是生物學(xué)家、化學(xué)家、環(huán)境科學(xué)家三方共同合作研發(fā)新農(nóng)藥?！鞍邢蜣r(nóng)藥發(fā)展需要多學(xué)科合作，希望國家有關(guān)部門可以建立相應(yīng)的科研合作激勵機制?！敝苊鲊粲醯?，但是靶向農(nóng)藥的研發(fā)牽扯到技術(shù)專利權(quán)等利益回報的分配問題，不同單位之間互相合作確實存在難度，或許以一種企業(yè)的形式來做會比較容易。
抓機遇 順趨勢 搶占鰲頭看今朝
作為殺菌劑生物學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，周明國擁有多項重量級研究成果。他帶領(lǐng)團隊研究發(fā)現(xiàn)了極其重要的殺菌劑新靶標(biāo)肌球蛋白和β2-微管蛋白，揭示了不同位點氨基酸與藥劑的親和力及變異規(guī)律，研發(fā)了抗藥性早期預(yù)警技術(shù)和相應(yīng)靶向農(nóng)藥的增效減量大規(guī)模應(yīng)用技術(shù)，為控制稻麥鐮刀菌病害及毒素污染，延緩抗藥性的產(chǎn)生做出了重要貢獻(xiàn)，并因此獲得了國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎和第十三屆光華工程科技獎。最近，周明國團隊又解析了小麥赤霉病菌的殺菌劑分子靶標(biāo)，在140年的世界殺菌劑發(fā)展史上，首次揭示了植物病原菌與殺菌劑相互作用的靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)特征，從而為靶向農(nóng)藥的設(shè)計和研發(fā)提供了堅實的理論基礎(chǔ)。
周明國表示，團隊將繼續(xù)針對我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)實際需求展開研究，瞄準(zhǔn)未來靶向農(nóng)藥的兩大重點發(fā)展方向——靶向小分子化合物和靶向核酸農(nóng)藥展開研究，并與其他領(lǐng)域的科學(xué)家合作研發(fā)?！拔覀兊难芯糠较蚝统晒崆?-10年預(yù)示社會需求，只有把握未來農(nóng)業(yè)發(fā)展方向，了解將來我們到底需要什么樣的農(nóng)藥，才能引領(lǐng)農(nóng)藥科學(xué)發(fā)展?！敝苊鲊脑捵屓烁惺艿揭粋€科學(xué)家的使命感，“靶向農(nóng)藥是未來新農(nóng)藥的發(fā)展方向，希望我們國家能夠把握農(nóng)藥向靶向農(nóng)藥發(fā)展的歷史必然趨勢。在新農(nóng)藥的創(chuàng)制上，我們已經(jīng)有一些落后于國際水平的地方。但是，在我國靶向農(nóng)藥有些領(lǐng)域跟西方發(fā)達(dá)國家處于同一起跑線的形勢下，我們要抓住生物技術(shù)推動農(nóng)藥跨代發(fā)展的機遇，爭取在新一代靶向農(nóng)藥的發(fā)展上有自己的歷史位置。”我國擁有豐富的植物資源，現(xiàn)已查清的高等植物有3萬余種，其中很多植物體內(nèi)含有可以用來殺蟲、殺菌或殺線蟲的成分。這些成分是植物在自然環(huán)境中尋求自我保護的產(chǎn)物，也是防御有害生物的有力武器。
植物源農(nóng)藥是利用這些植物資源開發(fā)出的新型農(nóng)藥。它是指用于防治農(nóng)、牧、漁、草及衛(wèi)生等領(lǐng)域有害生物的植物及以植物源活性成分或合成植物源活性成分制備的農(nóng)藥制劑。因為原料來自植物，又被稱為“中草藥農(nóng)藥”。
植物源農(nóng)藥的主要成分來源于自然，環(huán)保、可降解，一般不會污染環(huán)境和農(nóng)產(chǎn)品，具有低毒、低殘留的優(yōu)點，且害蟲難以對其產(chǎn)生抗體。當(dāng)然它目前也存在一些缺點，如見效慢、殘效期短等。
物源農(nóng)藥的主要類別有殺蟲劑、殺菌劑、殺線蟲劑、除草劑、殺螺劑和殺鼠劑等。它的作用方式及機理是：
1、毒殺作用。毒殺包括觸殺和胃毒。觸殺的作用機理一般是藥劑經(jīng)蟲體表皮或吸食進(jìn)入消化系統(tǒng)后，造成局部刺激，引起反射性蟲體興奮，先抑制蟲體感覺神經(jīng)末梢，后抑制中樞神經(jīng)致害蟲死亡。胃毒往往是昆蟲取食殺蟲劑后影響消化系統(tǒng)而表現(xiàn)出中毒癥狀，如中腸食物殘渣滯留、結(jié)塊、拉稀等，最后因中腸穿孔破裂，食物漏出，腐爛而死。也有因營養(yǎng)問題或內(nèi)源激素平衡受干擾而出現(xiàn)畸形蟲體。
2、拒食和忌避作用。藥劑可致使昆蟲失去味覺功能而表現(xiàn)出拒食反應(yīng)?；蛘咚巹┍旧頍o毒殺害蟲作用，但所具有的特殊氣味使害蟲忌避，從而保護農(nóng)作物不受侵害。
3、麻醉作用。植物源農(nóng)藥中的麻醉成分可導(dǎo)致昆蟲肌肉松弛、癱軟以及由神經(jīng)和肌肉控制的運動受到影響。此外，麻醉成分還能使昆蟲體內(nèi)解毒酶系統(tǒng)受抑制，致使外源毒物在體內(nèi)不能及時解除，從而使昆蟲中毒。
4、抑制生長發(fā)育作用。一些植物源農(nóng)藥通過對昆蟲內(nèi)分泌活動的干擾來影響其正常生長發(fā)育進(jìn)程。如印楝素能使與生長發(fā)育相關(guān)激素的合成、分泌、運輸至靶標(biāo)受阻或抑制，致使昆蟲變態(tài)、發(fā)育受阻。
目前主要的植物源農(nóng)藥品種有苦參堿、氧化苦參堿、煙堿、魚藤酮、鬧羊花素Ⅲ、血根堿、桉葉素、大蒜素、苦皮藤素、蛇床子素、丁子香酚、香芹酚、藜蘆堿、楝素、印楝素等。
